国外儿科学分册1999年1月第26卷第1期
秦建华综述王鸾升审校
摘要哮喘是一种以气道高反应性和慢性气道炎症为特征的变态反应性疾病，病因较为复杂，其患病率和病死率在很多国家都呈上升趋势，哮喘已成为严重的公共卫生问题而引起世界各国的极大关注目前，对于哮喘的研究已进入分子生物学和基因工程水平，已有研究证实，哮喘是一种多基因遗传病，其遗传度为7080。本文着重阐述近几年来对于哮喘与遗传及哮喘易感性的相关基因方面的研究进展。
关键词哮喘基因表达调控遗传学，医学
哮喘是一种以气道高反应性bHR和慢性气道炎症为特征的变态反应性疾铂近年来，随着遗传学和分子生物学的不断发展，对哮喘病因的研究日渐深入，哮喘和遗传的关系也日益受到重视，目前公认哮喘是一种具有明显家族聚集倾向的多基因遗传玻现就近年来与哮喘相关的基因调控方面的研究进展综述如下。
组织相容性白细胞抗原与哮喘
组织相容性白细胞抗原hLA的iI类抗原包括dPdQ、dR在抗原提呈过程中起关键作用，第三部分:咳喘宁对支气管哮喘大鼠核因子-kBNF-kB的影响1咳喘宁对支气管哮喘大鼠气道壁EOS浸润情况比较模型组大鼠的气道壁EOS计数较正常组显著增加P001因而影响免疫反应的特应性，因此人们对iI类抗原等位基因与某些特殊抗原的igE高反应性之间的关系进行了研究。从大量的hLA与性状的遗传相关性研究表明，人类第6号染色体上hLA区域的dR位点hLAdR存在着决定对某种特异性抗原起反应的免疫反应基因，其遗传方式为常染色体显性遗传。perichon等1采用体外扩增和等位基因特异性限制酶技术研究表明，dQ位点和dPB位点的特异结合在阿司匹林诱发哮喘者aIA中极为多见。dekker2研究表明，aIA病人中比例明显增高，与正常人相比差异显著p001)。等3采用pCR技术和寡核苷酸dNA显示主要存在于非过敏性哮喘，而过敏性哮喘中无一例阳性，他们认为在hLA区存在免疫抑制基因参与调控igE对抗原的免疫反应。另有研究表明，hLA等位基因与由异硫氰酸盐引起的哮喘密切相关，是该类哮喘的易感因素。一些学者研究表明，家庭尘螨所致中国儿童哮喘与hLAqW2之间有关。bHR的基因调控bHR是支气管哮喘的特征之一，是哮喘发生和发展的一个重要因素。动物实验显示哮喘者和非哮喘者的离体平滑肌的反应性无差异，提示哮喘者的反应性增高并非是平滑肌细胞本身差异所致。有学者观察到哮喘患者的无症状家族成员，对乙酰胆碱反应性增高，而在无哮喘的对照组家族成员中则几乎无反应性增高。动物试验和人群调查均显示bHR具有遗传特性，并证实bHR不仅仅是由常染色体单一位点调控，可能受多位点共同作用及环境因素的影响。有研究表明，bHR与血清中总igE密切相关，目前很多研究将bHR调节基因定位于染色体5q和11q上。postma等4通过同胞配对分析sibpair和lOD评分分析显示bHR与染色体5q上的遗传标记物d5S436及d5S658存在连锁关系研究证明，高水平血清总igE与bHR呈连锁遗传，且bHR易感基因位于染色体5q上igE调节基因附近，这与染色体5q31-q33附近存在一个或多个bHR易感基因的假设一致。另有研究报道，bHR基因与11q上d11S527的168等位基因密切相关研究表明，染色体11q13上高亲和性igE受体fcqRI基因第5内含子上微卫星dNA标记的高度多态性与bHR呈连锁关系，而在无bHR的特应性患者却未表现出连锁关系。目的探讨IkB激酶mRNA(IKKmRNA)、核转录因子(NF-kB)、IL-5与气道炎症的关系及银杏叶提取物(Egb)对支气管哮喘(简称哮喘)炎症影响的机制。方法36只SD雄性大鼠随机fcqRI位点或其附近位点的突变影响气道的反应性，这反映了哮喘的遗传特性，染色体11q13上影响bHR的机制尚不清楚，fcqRI位点只是分析上的一个标记，很可能igE受体基因自身的突变通过增强肥大细胞的炎症反应影响与配体的相互作用，nfkb凋亡从而导致bHR的发生，即使在无特应性的情况下也可导致bHR，而这一区域附近的基因则可能通过影响气道结构和支气管平滑肌或激活自主神经的调节而产生bHR。cookson等6认为，11q13位点的表型表达依赖于母系遗传，但也有持不同见解，发现人群中bHR和特应性的连锁，哮喘患者母亲和父亲呈相似分布，目的探讨加味升降散对哮喘小鼠肺核因子表达的影响方法采用卵清白蛋白激发小鼠哮喘,然后采用加味升降散进行干预,免疫组织化学染色方法未发现呈母系遗传。
igE的基因调控
血清总igE水平在哮喘的发病机制中起重要作用，所有个体在大量或慢性抗原侵入人体时都能产生高igE血症，但过敏体质对微量或单次抗原刺激即可产生过量持久的高igE而诱发哮喘。母体igE不能通过胎盘，测定脐血igE水平高者则日后发生过敏性疾病的机会就多，说明人体igE反应性是由遗传因素决定的目前，igE遗传模式尚未确定，许多研究支持为常染色体隐性遗传，但也有人支持为常染色体显性遗传。调控血清总igE水平的基因定位研究主要集中在染色体11q和5q区域，前一区域主要包括编码fcqRI链的等位基因，而后一区域则编码白细胞介素-3iL-3iL-4、iL-5iL-9，单核-巨噬细胞克隆刺激因子gM-CSF，成纤维细胞生长因子酸fGFA等基因7。这些基因直接或间接调控igE的合成，在哮喘的炎症发展过程中起重要作用。marsh等研究表明，染色体11q上的某一位点与调控血清总igE水平的基因连锁，其中包括iL-4RiL-9、d5S393和d5S399基因，但这些基因与特异性igE由不同基因调控。
炎症介质的基因调控
各种炎性介质在气道中的作用不同，它们之间的相互作用促使气道炎症和bHR的发生，引起血清总igE水平升高，形成了哮喘的病理基础特征如组织胺，血小板活化因子pAF，某些细胞因子如iL-4iL-5、iL-9iL-13，其中pAF是引起哮喘的重要介质之一，它是由磷脂酸a2pLA2作用于膜磷脂而形成的。pAF乙酰水解酶通过催化pAF降解而参与炎症反应，而第9外显子994Gt的突变将导致该酶活性丧失因此，有认为检测该突变将有助于人群中筛选易感严重哮喘的病例。
在哮喘发病机制中，-抗胰蛋白酶pI或其他重要蛋白酶抑制剂对pAF合成释放有调节作用，nfkbpI系统有70多个基因类型，呈常染色体共显性遗传，nfkb阻断剂常见基因为m s、z，最常见为mM型，其中mS型与bHR有关，mZ和sZ型在内源性哮喘中多见9。
细胞因子在哮喘发病过程中是各种炎性细胞间的重要信息传递者，并决定炎症反应的类型和持续时间。细胞因子集落基因包括iL-3iL-4、iL-5、iL-9等位于5q31-33区域。其上有多个标记物与血清总igE水平连锁7，并发现该基因启动区区域存在多态性，提示这些多态性与哮喘的多种表型相关联，其中iL-4基因5端启动区区域590处的碱基变化c t可能与血清总igE水平的升高有关10。mof-fatt等11报道炎前因子肿瘤坏死因子tNF多态性与哮喘有关。在哮喘患者中等位基因和tNF-3082较多见，单体型与哮喘相关。
转录水平的调控
哮喘炎症涉及许多炎性介质基因的表达，气道上皮是炎性介质的重要来源之一，哮喘气道上皮细胞中许多基因表达异常，包括tNF-、诱导型一氧化氮合酶iNOSiL-1、gM-CSF、rANTES调节激活正常t细胞表达和分泌，单细胞趋势化蛋白1mCP-1和肥大细胞溶解因子mCF-112，并主要受炎症转录因子的调节，核因子-KBnF-KB首先被确定作为一种调节小鼠b淋巴细胞中k轻链表达的因子，存在于大多数细胞类型中，并在免疫和炎症反应中起关键作用。在哮喘气道中许多增加炎症的刺激均可导致nF-KB的激活，包括暴露于过敏原、鼻病毒感染、巨噬细胞和炎症细胞释放的前炎症细胞因子等。而哮喘气道中nF-KB的激活又可促进许多炎性蛋白的表达tNF-iL-1、gM-CSF、粘附因子等。nF-KB不仅增加炎症介质基因的转录，使哮喘气道中炎症介质基因表达，而且通过反馈环路导致炎症过程的放大和持续。糖皮质激素对哮喘的治疗作用机制之一可能就是通过抑制nF-KB的激活而达到抗炎的目的13，nFKB对于发展哮喘治疗的新药物无疑是一个令人注目的新途径。近来有人证明抗氧化剂可以通过阻止nFKB及激活蛋白1激活，在转录水平抑制iNOS基因表达，从而封闭炎症过程，这无疑为哮喘的治疗提供了新方法。
其它与哮喘有关的基因调控
c-fos是一种原癌基因，参与调节许多基因的转录，在细胞增殖周期和分化中起重要作用，并参与哮喘发病过程中炎症的调节研究表明，哮喘患者支气管活检材料中均有c-fos原癌基因的高表达，而正常人中无此基因的表达。各种炎性介质组织胺细胞因子、二十烷类通过磷酸肌醇系统激活蛋白激酶c的储钙释放，促进蛋白磷酸化参与哮喘的各种反应，同时激活c-fos原癌基因表达c-fos蛋白，参与哮喘的炎症调节过程。
白三烯是哮喘发病过程中的重要炎性介质，而5-脂氧合酶5-LO是合成白三烯代谢途径中的关键酶。有研究报告15，哮喘患者5-LO基因转录因子结合区和蛋白编码区存在突变，nfkb通路在aTG翻译起始点富含g、c转录因子连接区存在缺失1个、2个或增加1个锌指结构连接位点正常情况下为5个spl连接位点，从而影响报告基因的转录活性。
2肾上腺素能受体2aDR功能失调在哮喘发病中的作用一直倍受关注已证实，目的：探讨椒目油A2对不同时相哮喘小鼠肺组织NF-B信号通路和炎症细胞因子的影响方法：采用腹腔注射20OVA混合液致敏并每天1次呼吸道滴入502ADR基因位于染色体5q上，其编码产物存在及变异的多态性。等首先从基因水平研究2ADR基因多态性与哮喘之间的关系研究显示，激素依赖患者75第16氨基酸为甘氨酸，而不是精氨酸的纯合子个体。turki等16发现夜间哮喘患者比非夜间哮喘患者第16位氨基酸为甘氨酸的比例明显增大目的：探讨椒目油(下标A2)(ZSO(下标A2)对不同时相哮喘小鼠肺组织核因子kB(NF-kB)信号通路和炎症细胞因子的影响方法：采用腹腔注射卵提示处的变异与哮喘的激素依赖性增高和夜间发作性哮喘有关。ohe等17用ban-内切酶对4个日本家系58个成员2ADR的限制性片段长度多态性rFLP分析发现，该人群中存在两个等位基因的多态性23kb无23kb等位基因的成员对沙丁胺醇的反应性不佳结果提示，2ADR的ban-内切酶rFLP可能与哮喘患者对2激动剂的反应及哮喘的发生有关。de-war18研究发现gln27型2ADR基因多态性与血清总igE水平相关，但并未发现及变异的多态性与哮喘发作及特应性相关。
t细胞受体tCR在抗原识别过程中起重要作用，其基因具有多态性，且与hLA-基因有协同作用。moffatt等19对312例同胞配对分析发现，tCR区基因位点与特异性igE反应有关，nfkb抑制剂并在人群中发现这是一种隐性基因遗传。在tCR区中也含有编码tCR链的基因，这表明基因也可能是候选基因，提示在某些人群中tCR基因的多态性可能与抗体对特异性抗原的反应能力有关。哮喘孟鲁司特核因子-B白介素-气道反应性摘要：目的:观察孟鲁司特对哮喘患者外周血NF-kB活性、IL-10水平及气道反应性的作用。方法:对40例哮喘
综上所述，近年来对于哮喘遗传及相关基因调控方面的研究，有利于我们从基因水平筛选高危人群，从而进行更有效的预防和治疗。另外，对哮喘突变基因进行基因治疗也有可能成为今后的治疗手段之一。尽管对大多数哮喘患者进行基因治疗不太可能，但对于靶基因明确的重症哮喘患者，有研究可通过吸入带有特异基因的脂粒或病毒载体的气溶胶，使带有特异基因的dNA进入气道细胞内与细胞中dNA重组，以达到治疗哮喘的目的20。
