国外呼吸系统分册1999年第19卷第3期
辛晓峰综述夏锡荣审校
摘要阿斯匹林哮喘具有症状难以控制和依赖糖皮质激素治疗等特点，拜阿司匹林且是导致哮喘严重发作的主要因素之一。在花生四烯酸代谢途径中环氧化酶路径的受阻、白三烯生成过多，多种炎症介质的介入，前列腺素E2的抑制和二十烷代谢的转换，第二节内源性哮喘的流行病学第三节内源性哮喘的免疫病理第四节内源性哮喘的病因和发病机制第七章阿司匹林哮喘的发病机制第一节阿司匹林哮喘的遗传学第以及未知抗原的免疫识别和病毒感染等均为导致AIA发作的因素。认识AIA的发病机制有利于临床上采取有效治疗。
关键词阿斯匹林哮喘环氧化酶白三烯炎症介质
阿斯匹林哮喘是导致危重哮喘AIA死亡的主要因素之一。在需要机械通气的重症哮喘中达25%[1]此外，AIA多具有哮喘发作严重、依赖糖皮质激素和难以控制等特点，AIA也就逐渐为人们所重视近年来，用于AIA诊断的方法和手段有明显的改善和提高，阿司匹林哮喘的诊断和治疗- 阿司匹林哮喘的诊断和治疗辛晓峰南京军区南京总医院呼吸科AIA的定义的定义部分支气管哮喘患者在服用阿司匹林或其它非皮质激素类解尤其对于AIA的发病机制有了进一步的认识。而后者对于临床上采取有效治疗显得尤为重要因此，本文就近年来AIA发病机制的研究进展作一综述。
1临床特征
阿斯匹林和其它非类固醇类抗炎药可引起约10%的成人哮喘患者发作，得了哮喘怎么办哮喘儿慎用阿司匹林查看大图供应商：北京哮喘支气管治疗中心一类型：商业服务服务范围：北京市丰台区发布日期：这一明确的临床综合征称为AIA。AIA患者常具、鼻息肉及阿斯匹林和其它NSAID耐受不良史，即在服用这类药后的一小时内出现哮喘的急性发作，常伴有流鼻涕结膜充血、头颈部皮肤呈猩红色改变。阿斯匹林和其它NSAID是诱发重症哮喘的常见因素之一。一项大规模的调查研究表明，25%的需紧急机械通气治疗的哮喘患者为AIA[1]。阿斯匹林和其它NSAID诱发哮喘发作的频度各不相同，主要与药物抗环氧化酶的力度、剂量和个体的敏感性有关此外，AIA患者血中嗜酸粒细胞数增多，气道有嗜酸粒细胞的浸润，阿斯匹林皮肤试验阴性，哮喘症状不易控制，大多数AIA患者为激素依赖。阿司匹林AIA的明确诊断有赖于阿斯匹林激发试验。
2环氧化酶通路的阻断
从临床和实验研究中观察到[2]：具有抑制环氧化酶活性的NSAID总是可引起AIA患者支气管的收缩而对COX活性无影响的NSAID不会激发支气管的痉挛NSAID在体外对COX抑制作用的强度与其诱发AIA患者哮喘发作的强度呈正相关经阿斯匹林脱敏治疗后，出现对其它抑制COX的NSAID的交叉脱敏现象。于是逐步提出了这样一种概念：AIA的发生至少部分是由于花生四烯酸AA在代谢过程中由COX通路转向5脂氧化酶路径，引起白三烯LTs的产生，从而导致支气管平滑肌的收缩和刺激气道粘液的分泌所致。而对于如何解释对阿斯匹林耐受的哮喘患者在抑制COX通路后并不产生更多的LTs这一现象，也就是说AA在代谢过程中是在什么情形下由COX通路转向5-LO路径，等提出了COX-2假设。我们知道COX至少存在两种同工酶即组成型COX-1和诱导型COX-2，阿司匹林的作用分别由不同的基因所编码。COX-1在大多数组织中均有表达，有着明确的生理功能。而COX-2在炎性刺激诱导下，由包括肺泡上皮细胞，纤维母细胞、肺泡巨噬细胞和血单核细胞在内的多种细胞生成。在AIA患者中，COX-2占优势且其生物化学功能由阿斯匹林所调节，阻断正常的前列腺素的结构和促进5-LO产物的产生。COX-2的存在使得AA被调节形成15-羟基二十烷四烯酸15-HETE。阿司匹林片此外，COX-2正常的代谢产物和所有的COX-1代谢产物均被阿斯匹林所阻断因此，2011年2月25日一些哮喘患者服用阿司匹林可诱发剧烈哮喘，症状多在用药后2小时内出现，称为阿司匹林哮喘。它不是以抗原-抗体反应为基础的过敏反应，而是与阿司匹林在阿斯匹林的存在下，AA一直被COX所利用，代谢产物发生转移。COX被抑制导致哮喘发作可能还与下列因素有关：具有气管收缩作用的前列腺素PGF2a和血栓素TXA2生成增多，导致气管痉挛PGH2合成减少可刺激血小板或其它炎症细胞产生毒性介质因COX途径和5-LO途径的代谢分别在不同代谢池中进行，AA代谢途径的直接转变似乎不太可能因此，脂氧化酶途径本身的活化导致LTs肽的产生可能也是其原因之一。
3LTs生成的增加
LTs是AA脂质膜衍生出的一个家族，它由白细胞和许多其它细胞，包括肺组织中的细胞产生。广东哮喘治疗|什么是阿司匹林性哮喘又是怎么发生的，众所周知大家都知道哮喘的种类有很多有支气管哮喘，变异性哮喘，过敏性哮喘等等，但是你听说过一种叫做阿司匹林性哮半胱氨酰LTs由LTC4、LTD4和LTE4组成，具有半胱氨酰残基。它是强有力的支气管收缩剂，可导致气道微血管漏出、水肿及粘液分泌，并引起气道嗜酸粒细胞渗出。LTs作为一重要的介质，在哮喘尤其是AIA发病机制中发挥重要作用。有研究资料显示AIA患者中LTs明显增高。应用阿斯匹林进行激发实验也可导致ALA患者尿、鼻分泌物和肺泡灌洗液BALF中LTE4水平一过性增高[4-6]。是什么原因导致AIA患者LTs水平的增高？阿司匹林肠溶片这也可用COX-2假设来解释。气道的许多细胞有被诱导表达COX-2，然而AA酸代谢生成PGE2的路径被阿斯匹林所阻断，从而导致15-HETE的形成，15-HETE然后进一步被含有5-LO的白细胞代谢形成和其它代谢产物。这一引起5-LO产物产生的可能途径可导致AIA患者中出现LTs增多的现象[3]。Dahlen等[7]在一组安慰剂对照、交叉研究中观察到，40例AIA患者在接受6周的抑制剂)和安慰剂治疗后，Zileuton能明显地改善气道功能，减轻鼻腔的阻塞，恢复嗅觉和降低气道对组胺的反应性。这进一步支持了COX-2假设的可信性此外，LTs受体拮抗剂能抑制阿斯匹林在AIA中诱发的支气管收缩[8]，也说明了LTs在AIA发病中的作用。
4炎症介质的作用
对于AIA气道炎症的特点，Nasser等[9]观察了AIA与非AIA患者气道中性粒细胞巨噬细胞、总的和活化的嗜酸粒细胞、肥大细胞和T细胞的差异。结果发现AIA患者气道粘膜中肥大细胞和总的嗜酸粒细胞数明显增加，巨噬细胞明显减少，而中性粒细胞、T细胞和活化的嗜酸粒细胞无差异。提示在AIA患者中增加的肥大细胞和嗜酸粒细胞可能是半胱氨酰LTs增多的来源。
AIA患者气道经阿斯匹林刺激后其炎症介质增加。选择了AIA和阿斯匹林耐受的哮喘两组患者，其基础BALF中COX产物浓度、半胱氨酰LTs组胺、类胰蛋白酰、白介素-5IL-5、嗜酸粒细胞阳离子蛋白ECP和嗜酸粒细胞无明显差别，但在支气管内灌注10mg的左旋赖氨酸阿斯匹林后，AIA组中半胱氨酰LTs、IL-5和嗜酸粒细胞数明显增加，而在ATA组中无变化。且在AIA组中经阿斯匹林刺激后其平均组胺浓度升高，达统计学上差异的水平。类胰蛋白酶和ECP水平在两组均无变化，但阿斯匹林明显抑制PCE2和TXB2而PGD2、PGF2a只在ATA组中减少。
为了解血小板的活性及粘附因子的表达在AIA发病机制中的作用，观察了AIA、ATA和正常对照中阿斯匹林对在用血小板活化因子PAF、AA或胶原刺激后血小板上粘附因子表达的影响。结果发现AIA组与正常对照相比，经AA和胶原诱导后血小板CD62p表达增强，且明显被阿斯匹林所抑制，这可能与AIA的发病机制有关。
如前所述，AIA患者中气道粘膜上嗜酸粒细胞和肥大细胞明显增加，而IL-5和单核巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF参与了嗜酸粒细胞活化、成熟和生存的过程。Sousa等[12]用免疫组化技术研究了13例AIA和8例非AIA患者气管活检标本中IL-5和GM-CSF的表达。结果表明AIA患者气道粘膜表达IL-5的粘膜下炎症细胞数明显增加2-4倍，表达IL-5和GM-CSF的肥大细胞增加约2-4倍，表达IL-5的嗜酸粒细胞也增加4倍。提示肥大细胞和嗜酸粒细胞通过分泌造血因子、IL-5和GM-CSF，在调节AIA患者气道炎症细胞的浸润中发挥关键作用。
不同的AIA患者其PGD2水平对阿斯匹林的反应各有不同有趣的是，Warren等[13]在对3例AIA和3例非AIA患者用消炎痛局部进行支气管刺激，结果导致AIA患者BALF中PGD2和组胺的增加。提示在AIA患者中支气管对阿斯匹林的刺激引起特异的二十烷反应。通过去除具有支气管收缩作用的PGD2和PGF2a，阿斯匹林能够进一步引起二十烷的失平衡，导致支气管的阻塞，而此平衡已被过多产生的LTs所扰乱。
5PGE2和二十烷代谢的转换
支气管LTs的生成过多和前列腺素合成的抑制为AIA的发病机制之一。这可能是因为阿斯匹林能促使AIA患者去除PGE2而引起释放LTs所致。体外实验表明，PGE2能降低包括嗜酸粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞在内的多种炎症细胞合成LTs[14]。Sestini等[15]的研究工作也证实AIA患者预先吸入PGE2，能够完全消除阿斯匹林诱导的支气管收缩和伴随的尿中LTE4的分泌因此，NSAID能够使肺内PGE2减少，而LTs合成增多，从而引起AIA但是，为什么NSAID在ATA患者中不引起类似的LTs的升高呢？AIA中增加的LTC4合成表达的发现回答了这一问题。NSAID能在所有患者中有效的减少PGE2的合成，但同时AIA患者比其他患者肺内能释放更多的产生LTC4的细胞，从而只在AIA患者中出现LTs释放增加和支气管收缩的现象因此，COX通路的阻断导致AA生物利用度的增加，并转向于LTs的生成。
6免疫学和其它机制
为了解AIA患者对阿斯匹林敏感是否存在免疫学机制。Dekker等[6]对AIA患者主要组织相容性复合性MHC的基因HLA-DPB1和HLA-DRB1进行了研究，结果发现与正常对照和哮喘患者相比，AIA患者中DPB10301增加，而DPB10401减少，HLA-DRB1与AIA发病原因之一。认为AIA的发病过程实际上是持续的病毒感染。病毒能够调节COX分子的基因信息，使之对NSAID易于形成刺激LTs产生的代谢过程，或可导致免疫反应过程，而这一免疫反应过程可能由特异的细胞因子和嗜酸粒细胞所控制，并被PGE2所抑制。随着分子生物学技术的不断发展，或许能探明COX的基因和蛋白的结构，或查明AIA患者气道组织可能的病毒。
脱敏治疗是AIA治疗方法之一，北京广济哮喘医院专家提示大家：阿司匹林作为一种常用的解热镇痛药，具有退热止痛的作用，然而又是最常见的诱发药物性哮喘的药物，这种由于服用阿司匹林而诱发的哮喘称但是脱敏的机制也不完全明了。在AIA患者中由于半胱氨酰受体的下调，脱敏可导致气道对LTE4的反应性降低[18]此外，脱敏导致单核细胞LTB4产生的减少也是原因之一[19]。
