慢性阻塞性肺疾病COPD是最常见的慢性的气道炎症性疾玻GOLD指南中进一步提出COPD是可以治疗和预防的，同时它不仅是气道局部疾病，也是影响全身的系统性疾玻
COPD是以炎症为核心，多因素构成的疾病
慢性阻塞性肺疾病COPD的特征为慢性气流受限和一系列肺脏的病理改变，以及一些显著的肺外效应，大鼠脑室微量注射碳酰胆碱引起脑间cGMP升高的研究陈震东邱学才文章关键词:脑室碳酰胆碱cGMP间脑文章快照:高，证明了胆碱能激动剂与胞内介质eGMP的应答它是以炎症为核心，多因素构成的疾玻这些因素包括：
一气道炎症机制：
气道炎症，特别是小气道炎症是COPD主要病理特征。小气道的细支气管周围炎和纤维化引起气道重构，形成管腔结构狭窄和气流阻塞。
目前普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，气道炎症涉及多种炎症细胞。在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、淋巴细胞尤其是CD8+和中性粒细胞增加。已知的白介素-8(IL-8)是其主要趋化因子。细胞粘附分子是近年来发现的重要生物活性物质，它在维护正常组织的稳定，介导炎症细胞的迁移，血栓的形成，以及肿瘤转移等过程中起重要作用。
慢性支气管炎患者肺泡灌洗液(BALF)的中性粒细胞及其释放髓过氧化物酶MPO增加。聚集活化的中性粒细胞通过释放蛋白酶、
氧自由基毒性肽、白三烯B4等细胞因子放大炎症级联反应网络，致气道上皮损伤。
组织本身的结构细胞也参与此炎症过程，如上皮细胞不仅是被动的靶细胞，而且是主动参与炎症过程的效应细胞，它可以促进白细胞的特异性聚集。
炎症过程可导致蛋白酶和抗蛋白酶系统的失衡，蛋白酶和抗蛋白酶系统在保护气道结构上起着重要作用，蛋白酶可降解细胞外基质蛋白，抗蛋白酶则可加以抑制。由于抗胰蛋白酶是主要的蛋白分解酶的重要抑制剂，因而由1抗胰蛋白酶抑制的一些酶在COPD病理改变中是主要的介质。但大多数COPD患者未见蛋白酶抑制系统，包括1抗胰蛋白酶缺乏。在这些人中，主要是中性粒细胞激活后能在细胞膜和结缔组织间过度释放中性粒细胞弹性蛋白酶，因而当嗜中性粒细胞迁移时，局部释放的弹性蛋白酶量多于抑制系统，因而中性粒细胞的激活和迁移产生结缔组织的破坏，形成肺气肿。近年来有越来越多的证据表明，由巨嗜细胞和中性粒细胞产生的基质金属蛋白酶(MMP)也起作用。
二COPD结构改变：
气道炎症可使气道结构出现改变，并引起结缔组织的破坏。在COPD在其疾病发展过程中，结构上至少表现有三个特征：
1慢性支气管炎粘液高分泌。2慢性细支气管炎小气道玻3肺泡炎症过程和弹性蛋白酶过度释放形成肺气肿，但无明显的肺纤维化。
三粘液纤毛功能障碍
COPD患者在外界刺激物如吸烟、各种有害气体、颗粒作用下，气道粘液腺体及杯状细胞增生、肥大和分泌旺盛，而气道纤毛运输功能减弱(仅为正常的1l0)。早期临床表现为粘液高分泌，即晨起咳嗽多痰，气道腔粘液分泌增加，粘液的主要成分是粘蛋白，这是一类由上皮细胞分泌的糖蛋白，其中MUC5AC和MUC5B是气道粘液的主要成分。NF-B也参与粘液高分泌。大鼠脑室微量注射碳酰胆碱引起脑间cGMP升高的研究下载全文[全文大小：111K]陈震东邱学才福建医药杂志订阅本刊国际标准刊号：国内统一刊号NF-B增强炎症和蛋白分解损伤。后期致分泌物储留、小气道阻塞，局部防御系统破坏，引起反复感染。
四慢性阻塞性肺病的全身效应
近年来随着对COPD研究的进展，认识到在其发病过程中，炎症过程起关键作用，因而和其他慢性炎症疾病一样，它也是一个具有全身性表现的疾玻
COPD的发病学和临床表现并不局限于单一肺的炎症和结构上的重建。现在认识到COPD患者肺部炎症可通过全身炎症引起全身效应，因此炎症在全身效应中起重要作用。抗胆碱
COPD全身炎症的发生机制可能是1炎症由肺部溢出至全身，引起全身炎症肺部炎症细胞释放炎症细胞因子，并使氧化产物增多，这些促炎介质进入全身血循环，和/或在经过肺循环时，激活炎症细胞2吸烟或有害烟雾直接引起全身炎症，大鼠脑室微量注射碳酰胆碱引起间脑cGMP升高的研究推荐CAJ下载PDF下载摘要已知乙酰胆碱(Ach)、碳酰胆碱等胆碱能受体
吸烟者存在全身血管内皮功能障碍和全身性氧化应激，可能引起全身炎症。
COPD的药物治疗
COPD治疗进展表现在各种治疗手段和方法的不断地更新与发展有戒烟、氧疗药物、机械辅助通气、手术与呼吸康复等。药物治疗包括：
(一)支气管扩张剂
由于慢阻肺存在着可逆的成分，包括平滑肌收缩、水肿及炎症。气道重构又进一步加重了对非特异性刺激产生的高反应性，因而支气管扩张剂是当前COPD治疗的重要环节。
不同严重度的COPD患者应用支气管扩张剂有所不同，在具体临床实践时可参照GOLD2004阶梯治疗方案表
支气管扩张剂可舒张平滑肌，并使气道的过度反应减轻改善症状，临床上应用的支气管扩张剂有：
1抗胆碱能药物
自主神经参与调节气道的许多功能，影响气道平滑肌粘液分泌，血管、微血管通透性，炎症细胞的迁移和释放。神经机制在气道炎症疾病中，可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。抗胆碱药由于人气道分布有M1M2、M3三种胆碱能受体，阻断M1和M1受体可舒张支气管，但阻断M2受体则具有促进乙酰胆碱释放而缩收支气管的作用。当迷走神经张力增加，乙酰胆碱释放增多，作用于气道平滑肌细胞膜上的M3受体，通过耦合G蛋白(GP/GQ)而使磷脂酶C活化，后者促使二磷酸肌醇转化为三磷酸肌醇，从而使细胞内钙离子释放，导致平滑肌收缩乙酰胆碱还作用于
M2受体，通过耦合抑制性G蛋白(Gi)降低腺坩酸环化酶的活性，从而减少CAMP的生成。
抗胆碱能药物的作用方式
抗胆碱能药物是具有高选择性的乙酰胆碱竞争性拮抗剂，抑制乙酰胆碱的上述作用。临床应用的选择性阻断M1和M3
受体的药物有异丙托溴胺、氧托溴胺和塞托溴胺，其中最常用的是异丙托溴胺。异丙托溴胺和氧托溴胺对M1M2、M3受体无选择性，也不具有抗炎作用。由于是水溶性的季胺类化合物不易被全身吸收，因而局部应用于气道十分安全。该药是具有选择性的乙酰胆碱竞争性拮抗剂，抑制乙酰胆碱的上述作用。抗胆碱能药异丙托溴胺定量吸入时，开始作用时间比受体激动剂慢，但持续时间长，一些滋阴助阳药调整肾上腺素受体cAMP系统及M胆碱受体cGMP系统间失平衡的分子机理易宁育夏宗勤胡雅儿吕志良向荣摘要：鉴于肾虚证可出现受体30-90
分钟达最大效果，持续4-6小时。剂量为40-80ug(每喷20ug)，每天3-4次。由于该药副作用小，可长期吸入。长期吸入未发现耐药与明显的副作用。近来开发的塞托溴胺具有独特的M受体的动力学选择性，抗胆碱药物与M1和M2受体结合后的解离速度要慢于M2受体的解离速度，并且对M1和M2受体具有高度的选择性，因而舒张支气管的作用更强，作用时间延长可达24小时，副作用更校塞托溴胺干粉吸入18g
qid与异丙托溴胺40g
qid治疗COPD相比较，前者提高FEV1、FVC和PEF的作用均优于后者，并且副反应前者少于后者。塞托溴胺不具有短效2受体心血管的副作用，并且持效更恒久，因此有学者认为该药可作用COPD的一线治疗药物。
22受体激动剂
肾上腺素能受体激动剂做为最主要的支气管扩张剂，在慢性阻塞性肺病COPD的治疗中得到了广泛的应用。
受体激动剂的作用方式
2受体激动剂作用在平滑肌细胞膜上的2受体，通过兴奋性G蛋白(Ge)，活化腺苷酸环化酶，使ATP转化为CAMP，后者活化蛋白激酶A，使气道平滑肌舒张。2受体最常见分布于支气管平滑肌，已证明受体位于从气道到终末细支气管的所有气道上，其密度随气道管径变细而逐渐增高。受体至少可分为3个亚群123。典型的分别分布于心脏、气道平滑肌和脂肪组织。基础研究证明，人类心脏同时有12受体分布，二者均与正性肌力作用偶联。正常心肌以1作用为主，2处于从属地位，心衰时主要是选择性的1受体下调，而相对保留了2受体的密度，因而2激动剂选择时也需考虑对心脏的交感能毒性作用。
吸入型2受体激动剂在哮喘和COPD治疗中已得到广泛的应用。以往受体激动剂通常是按其作用时间进行分类，短效吸入型2受体激动剂如沙丁胺醇和特布他林，由于能迅速缓解症状，是目前按需使用的基础药物，但其作用维持时间较短，因而人们在延长其作用时间中发展出长效2受体激动剂。近年来出现的长效B受体激动剂，对慢阻肺的多种环节有作用，正在得到应用。长效作用的主要代表药物为吸入型沙美特罗和吸入型的福莫特罗。二药均具有高强度，对2受体的选择性均强于对1和3受体。福莫特罗对受体的作用是浓度依赖性的。长效受体激动剂福莫特罗和沙美特罗虽均具有长效作用，但在起效时间上却有差异，福莫特罗起效快，其作用时间则和剂量相关，随着剂量加大，其作用时间也延长。速效2受体激动剂定量雾化吸入后，数分钟内开始起效，15-30分钟达到峰值，持续作用4-5小时。其长效缓释剂口服对夜间与清晨症状缓解有利。
受体激动剂是比较安全的支气管扩张剂，出现的副作用与剂量相关。抗胆碱能药物一般副作用主要表现在口服和静脉途径用药时主要有：
肌肉震颤，心动过速和心悸低钾血症，大鼠脑室微量注射碳酰胆碱引起脑间cGMP升高的研究发布时间来源：本站整理题名大鼠脑室微量注射碳酰胆碱引起脑间cGMP升高的研究作者陈震东通气/血气比升高，给予全身大剂量2受体激动剂后可出现代谢作用游离脂肪、胰岛素葡萄糖、丙酮酸、乳酸等增加。因而伴有糖尿病的患者应定期检测血糖。
3茶碱类药物
茶碱类药物用于支气管哮喘治疗已有很长的历史，虽然出现了受体激动剂等抗哮喘药物，但茶碱依旧是全世界最广泛用于治疗哮喘的经典药物。尽管其应用范围广历史长，其治疗功效的分子机理仍不十分清楚。凡是能使h闸门关闭或变窄的药物均可降低膜反应性，使Na+进入细胞内的速度变慢，又会使奎尼丁浓度突然升高由于该药的抗胆碱能作用，故禁用于青光眼患者，尿潴
茶碱类的作用方式
目前广泛认为茶碱的支气管扩张作用是通过抑制磷酸二酯酶PDE而产生的，该作用打断了细胞内核苷的循环途径，从而使细胞内环磷酸腺苷cAMP和环磷酸鸟苷cGMP的浓度升高。分别通过活化蛋白激酶A和蛋白激酶G，舒张支气管平滑肌及抑制气道的炎症。茶碱还有改善心搏出量，扩张全身和肺血管，增加水盐排出，兴奋中枢神经系统，改善呼吸肌功能和某些抗炎作用。
茶碱在肝脏代谢血浆茶碱浓度变异相当大，尤其在吸烟者、肝功能损伤心衰、或与一些药物同时服用心衰、肝硬化病毒感染、年龄及抑制肝代谢的药物，使血浆茶碱浓度增高吸烟、慢性酒精中毒和诱导肝代谢药物，可降低血浆茶碱浓度。缓释型茶碱每天1次或2次口服可达稳定的血浆浓度，对夜间发生的支气管痉挛有较好的疗效。茶碱血浓度监测对估计疗效及副作用有一定意义。因为茶碱的中毒剂量接近治疗剂量，所以茶碱半衰期的改变很重要当引入或撤出与茶碱相互作用的药物时，需特别小心。尽管血浆茶碱浓度为10
mg/L或更低即有效，对大多数个体，血浆茶碱浓度达，可获得满意的支气管扩张效应。间可发生不良反应，当浓度大于20mg/L，不良反应的发生频率和严重度增加。
(二)糖皮质激素治疗在COPD中的作用
与哮喘不同，在COPD中常规应用糖皮质激素抗炎治疗的作用尚有质疑。糖皮质激素在AECOPD中的应用价值已得到认同。目前已有多项有关吸入激素治疗COPD的大规模临床研究。最初Power等对早期轻度COPD患者进行了一项多国、多中心临床研究，在为期3年的时间内共观察700多例患者，研究结果否定了吸入激素的疗效12年后，英国研究人员又对200多例重度COPD患者进行了一项临床研究，研究结果认为这部分患者使用激素后FEV1有轻度改善，约增加了100mL，同时患者的急性加重次数减少，生活质量得到改善，因此研究者认为，使用吸入激素治疗FEV1糖皮激素治疗稳定期COPD主要采用吸入方法。但糖皮激素对稳定期COPD患者的治疗价值还需进一步研究确认。等报道吸入氟替卡松(500g
